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GRAVIDANZA GEMELLARE

redatto da: F. Sirimarco, G. Albano

Le gravidanze gemellari rappresentano l'1-2% di tutte le gravidanze.
Per due terzi sono dizigotiche e per un terzo monozigotiche. 
Tutti i gemelli dizigoti ed un terzo dei monozigoti sono bicoriali. Perciò, poco più del 20% di tutte le gravidanze gemellari è monocoriale.
I gemelli monocoriali presentano spesso una prognosi peggiore rispetto ai gemelli bicoriali, con una morbilità e mortalità perinatale da 3 a 5 volte più elevata. Per questo motivo la diagnosi prenatale di corionicità assume importanza fondamentale.

Cause della gemellarità

Diversamente da quanto si verifica per i gemelli dizigoti che derivano dalla fecondazione di due distinti ovociti da parte di due spermatozoi, i gemelli monozigoti sono conseguenza della fecondazione di un singolo ovocita con formazione di un solo zigote. L'uovo così fecondato, in uno stadio precoce dello sviluppo, si divide in due masse cellulari che si accrescono indipendentemente, in modo tale che ciascuna di esse possa generare un individuo completo. Ne consegue che il destino di questo tipo di gemellarità dipende necessariamente dal momento in cui interviene la causa determinante la divisione dello zigote, cioè dal tempo che intercorre tra la fecondazione e la divisione dello stesso.
La gemellarità monozigotica si verifica sporadicamente. Non si conosce alcun agente ambientale in grado di indurre la duplicazione embrionale, sebbene quest'ultima sia facilmente ottenibile mediante procedure microchirurgiche negli stadi precoci dello sviluppo.
Si verifica più frequentemente nelle gravidanze multifetali che originano da tecniche di riproduzione assistita, facendo ipotizzare che il prematuro e parziale distacco dei blastomeri dalla zona pellucida sia una delle cause della gemellarità monozigotica.
La gravidanza gemellare monozigotica sarà bicoriale biamniotica se la divisione dello zigote avviene entro il quarto giorno post concezionale. L'inner cell mass o embrioblasto non si è ancora formato, così come le cellule destinate a formare il trofoectoderma non sono ancora definite. In questo caso avremo due distinte placente, eventualmente fuse tra loro, due sacchi coriali e due membrane amniotiche che avvolgono i rispettivi embrioni.
Se la divisione dell'embrione avviene tra il quarto e l'ottavo giorno di sviluppo,  la placentazione sarà monocoriale biamniotica. In questo caso l'inner cell mass si è formato, sono ben definite le cellule destinate a formare il trofoectoderma ed è presente la cavità blastocelica. Osserveremo una sola placenta, un sacco coriale e due membrane amniotiche.
Nella gravidanza gemellare monocoriale monoamniotica che rappresenta il 5% di tutte le gravidanze monocoriali la divisione dell'embrione avviene dopo l'ottavo giorno di sviluppo. E' presente il disco embrionario didermico ed il celoma extraembrionario. Si osserva una cavità amniotica singola con una singola placenta da cui originano due cordoni ombelicali inseriti molto vicini l'uno all'altro. Nell'1% circa delle gravidanze gemellari monoamniotiche i gemelli sono congiunti. 
La gemellarità dizigotica è più frequente nelle donne di età superiore a 35 anni per l'aumento dei livelli di gonadotropine che si verifica a quest'età e sembra essere ereditaria in alcune famiglie. E' frequentemente determinata dalla somministrazione di farmaci induttori dell'ovulazione.
Studi effettuati sulle tribù Yoruba ed in altre popolazioni di razza nera che presentano elevate percentuali di gemellarità dizigotica hanno dimostrato che tale propensione è correlata all'elevata concentrazione plasmatica di FSH ed LH che deriva da una peculiare costituzione ipotalamo- ipofisaria. Comunque, non è chiaro se nelle donne che hanno gemelli dizigoti vi siano più cellule Gn-RH secernenti, se queste cellule producono più ormone o, ancora, se l'alterazione primaria sia riferibile ad una maggiore sensibilità ipofisaria. 
Nella gemellarità dizigotica la placentazione è sempre bicoriale.
Per la frequenza delle complicazioni ostetriche la gravidanza gemellare, mono o bicoriale, richiede una vigilanza più attenta, basata su controlli clinici ed esami ecografici e flussimetrici almeno mensili.


Diagnosi di corionicità, di amnionicità e di zigosità

La mancanza di precise informazioni patogenetiche e lo scarso potere risolutivo della diagnostica per immagini ha reso molto difficile, in passato, la conoscenza del tipo di placentazione o di zigosità di una gravidanza plurima.
La diagnosi di corionicità, amnionicità e zigosità non sempre è di agevole determinazione. Le difficoltà sono legate all'epoca di gestazione, all'apparecchio ed alla metodica ecografica utilizzata, allo spessore del pannicolo adiposo. L'elevato potere di risoluzione delle moderne apparecchiature ecografiche consente  di conoscere con largo anticipo il tipo di placentazione nelle gravidanze multiple, fornendo informazioni decisive sotto il profilo clinico e prognostico. L'approccio ecografico alla diagnosi prenatale di corionicità raggiunge attualmente un'affidabilità del 95% circa, con il vantaggio di essere innocuo, incruento e ripetibile. Ciò avviene grazie al riconoscimento di markers specifici quali il numero delle placente, il numero delle membrane amniocoriali, lo spessore del setto interamniotico e la ricerca del segno "lambda". Quest'ultimo corrisponde alla duplicazione dei foglietti coriali nel punto di inserzione placentare. Il sesso dei gemelli infine, se discordante, permetterà la diagnosi differenziale di zigosità. 
La monozigosità può essere determinata con certezza solo se si è sicuri che la gravidanza è monocoriale.
La dizigosità può essere asserita solo in presenza di bicorialità con sessi diversi.
Una gravidanza bicoriale biamniotica con sesso concordante può essere monozigotica. In tali casi bisogna  includere nel protocollo diagnostico l'esecuzione dell'ecocardiografia per  l'elevata incidenza di malformazioni tipica della gestazione monozigotica.
Nel primo trimestre è facile differenziare la gestazione bicoriale da quella monocoriale perchè il sepimento che differenzia i due sacchi è ben visibile.  Non altrettanto semplice è differenziare la gestazione monocoriale biamniotica da quella monocoriale monoamniotica. La diagnosi può essere effettuata ricorrendo alla via endovaginale ma, soprattutto, contando i sacchi vitellini che sono in numero uguale ai sacchi amniotici. 
Nel secondo e nel terzo trimestre, per riconoscere l'amnionicità di una gravidanza gemellare in presenza di placente fuse  si deve ricorrere alla determinazione del sesso fetale. In caso di sesso concordante bisogna valutare lo spessore del setto amniotico. Detta valutazione è puramente visiva e soggettiva, basandosi sull'esperienza dell'operatore. 
Nel secondo e nel terzo trimestre, la mancata visualizzazione della membrana che separa i feti non deve far porre diagnosi di monoamnionicità se questa non è stata già evidenziata nel primo trimestre. Infatti, in caso di sindrome trasfuso-trasfusore il feto trasfusore può presentare un oligoidramnios così spiccato che le membrane amniotiche appaiono addossate.

Per stabilire con sufficiente sicurezza la diagnosi di amnionicità, di corionicità e di zigosità è bene seguire un iter diagnostico che sarà parzialmente diverso in relazione all'epoca di gestazione nella quale si effettua l'esame ecografico.
Se effettuiamo l'esame ecografico nel primo trimestre di gestazione, la prima domanda a cui dobbiamo rispondere è:

Quante sono le camere gestazionali ?
Se le camere gestazionali sono due parleremo di placentazione bicoriale.
In caso di gravidanza multipla, in relazione al numero delle camere gestazionali, parleremo di placentazione tricoriale, tetracoriale etc.

La seconda domanda è: quanti embrioni sono presenti in ogni camera gestazionale? 
In ciascuna camera gestazionale possiamo osservare uno o due embrioni.
Se osserviamo due embrioni si tratta di gravidanza gemellare monocoriale ed è importante valutarne l'amnionicità. Nel primo trimestre di gravidanza questa valutazione può essere molto difficile perchè il setto amniotico è estremamente sottile e può essere evidenziato solo con l'esame ecografico transvaginale.

La terza domanda è: quanti sacchi vitellini si osservano?
Poichè il numero dei sacchi vitellini osservabili nella camera gestazionale di una gravidanza gemellare monocoriale corrisponde al numero dei sacchi amniotici, la conta dei sacchi vitellini ci permette di stabilire se una gravidanza gemellare monocoriale è mono- o bi-amniotica, contribuendo a diminuire le possibilità di errore nel riconoscere una gravidanza gemellare monocoriale alla 6a - 8a settimana.

Se in una singola camera gestazionale si osservano due embrioni vivi ma un solo sacco vitellino si tratterà di una gravidanza gemellare monocoriale monoamniotica.
In presenza di un solo sacco vitellino e di due embrioni bisognerà accertarsi con ripetuti controlli che i gemelli non siano congiunti. E' solo intorno alla 10a - 12a settimana di gestazione che potrà essere posta con certezza la diagnosi di gemellarità congiunta stabilendo, nella maggior parte dei casi, il tipo di congiunzione fetale.
Se le camere gestazionali sono separate da un setto spesso è chiaro che ognuna di queste è dotata di una sua autonoma corionicità. Sottolineo però che per ogni camera gestazionale bisogna ripetere la valutazione precedentemente esposta.

Diverso è invece l'iter diagnostico se l'osservazione ecografica di una gravidanza bigemina avviene dopo la 16a settimana di gestazione:
L'esame ecografico inizierà dall'osservazione dei genitali. Se i genitali sono discordanti ed i feti presentano placente distinte con setto interamniotico spesso, la gemellarità è dizigotica.
Se i genitali fetali sono dello stesso genere bisogna osservare la placenta. Se le placente sono due  ben separate, la gemellarità è bicoriale biamniotica. Se la placenta sembra essere unica si devono valutare le caratteristiche del setto che divide le camere gravidiche. Se il setto interamniotico esiste ed  è spesso, si tratta di gravidanza bicoriale biamniotica ed in tal caso non si tratta di placenta unica, ma di placente contigue o fuse. Se il setto è sottile si tratta di gravidanza monocoriale biamniotica.
Se il setto non esiste, si deve essere molto cauti prima di asserire che si tratta di gravidanza monocoriale monoamniotica. Infatti uno dei feti potrebbe essere affetto da oligoidramnios ed in tal caso le membrane amniotiche, essendo adese al feto, non sono visibili. Ancora le membrane potrebbero essere mal visibili perchè la paziente è obesa e quindi il potere di risoluzione ecografico non è eccellente.
In conclusione, prima di porre diagnosi di gemellarità monocoriale monoamniotica, la paziente deve essere valutata accuratamente e, se necessario, ripetutamente  tenendo conto dell'iter diagnostico descritto. Ciò, sia perchè la gemellarità monocoriale monoamniotica  è relativamente rara ma anche perchè è una condizione che pone enormi problemi di management e pertanto deve essere tempestivamente riconosciuta. 
E' ovvio che, una volta posta diagnosi di gravidanza monocoriale monoamniotica dobbiamo escludere che i  feti siano congiunti.

E' necessario ricordare che in caso di gravidanza multipla con numero di feti superiore a due, lo stesso ragionamento fatto prima va ripetuto per ogni camera gravidica e si deve tenere presente che la precisione diagnostica nello stabilire la zigosità, la corionicità e l'amnionicità non è sempre eccellente.

Segni ecografici utili nella diagnosi prenatale di amnionicità, corionicità e zigosità nelle gravidanze gemellari

 

Dizigotica

 

Monozigotica

 

 

Aspetto ecografico

Bicoriale
Biamniotica
Bicoriale
Biamniotica
Monocoriale
Biamniotica
Monocoriale
Monoamniotica
Numero di siti placentari        
Sia uno che due x x    
Solo uno     x x
Numero dei sacchi vitellini per camera gestazionale uno uno due uno
Setto amniotico separante i gemelli        
Spesso x x(a)    
Sottile     x(a)  
Non presente     (b) x
Segno "lambda"        
Presente x x    
Assente     x x
Sesso dei gemelli        
Concordante   x x x
Concordante o discordante x      
Altri aspetti        
Stuck-Fetus   raro x  
Sindrome trasfuso-trasfusore raro raro x x
Gemello acardico     x x
Cordoni intricati       x
Gemelli congiunti        

NOTA:
a = valore predittivo che può decrescere con l'aumento dell'età gestazionale.
b = difficile da determinare nel primo trimestre e nello Stuck-Fetus

I gemelli monocoriali, accanto alle complicazioni ostetriche comuni a tutte le gravidanze gemellari presentano una prognosi peggiore rispetto ai bicoriali. A questa contribuiscono le malformazioni a carico di uno o di entrambi i gemelli e, soprattutto, le anastomosi vascolari tra i territori placentari.
Virtualmente, tutte le gravidanze gemellari monocoriali presentano comunicazioni vascolari che mettono in connessione le circolazioni fetali.
Le anastomosi artero-arteriose e veno-venose sono comunicazioni superficiali bidirezionali, situate alla superficie del piatto coriale. Rappresentano comunicazioni dirette tra le arterie o le vene delle due circolazioni fetali e permettono il flusso in entrambe le direzioni, in rapporto al gradiente pressorio esistente. Le anastomosi artero-arteriose si riscontrano nel 75% delle placente monocoriali. 
Le anastomosi veno-venose si riscontrano solo nel 20% delle placente monocoriali. Il loro ruolo è poco chiaro, ma sembrano capaci di equilibrare l'eventuale trasfusione interfetale, anche se in misura minore rispetto alle anastomosi artero-arteriose.
Le anastomosi artero-venose si realizzano a livello di cotiledoni placentari che ricevono sangue arterioso da un gemello e cedono sangue venoso all'altro, realizzando un flusso unidirezionale con trasfusione interfetale.

Frequenza delle complicazioni ostetriche associate a gravidanza gemellare

Complicanza

Frequenza %

Presentazione anomala

~ 40 %

Parto pretermine

~ 50%

Vanishing twin

~ 20 %

Ipertensione materna

~ 15 %

IUGR

~ 30 %

Emorragia postpartum

~ 15 %

Preeclampsia

~ 15 %

Rottura prematura delle membrane

~ 15 %

Polidramnios

~ 10 %

Oligoidramnios severo

~ 8 %

Anomalie congenite

~ 10 %

Patologie accidentali del cordone

~ 2 - 10 %

Distacco di placenta

~ 2 %

Morte di un gemello (II o III trimestre)

~ 0.5 - 7 %

Sindrome trasfuso-trasfusore

~ 1 - 2 %

Gemello acardico

~ < 1 %

Gemelli congiunti

~ < 1 %


Vanishing twin

L'uso sempre più esteso dell'esame ecografico nel primo trimestre di gravidanza ed in particolare la metodica transvaginale hanno consentito di osservare le gravidanze gemellari in epoca gestazionale molto precoce. Si stima che solo il 50% delle gravidanze gemellari identificate come tali nel primo trimestre si concluda con la nascita di due neonati vivi.
L'arresto dello sviluppo ed il conseguente riassorbimento di uno o più feti nel primo trimestre di gestazione è quindi un fenomeno frequente in caso di gravidanza multipla (20 - 50%). Il "gemello che scompare" può manifestarsi clinicamente con sanguinamento genitale. Ecograficamente è possibile osservare la camera gestazionale in via di espulsione o ritenuta in utero. La prognosi per i feti superstiti è solitamente favorevole. Recenti ricerche ipotizzano che il fenomeno del vanishing twin sia una forma precocissima di sindrome trasfuso-trasfusore da anastomosi placentari non bilanciate. Altri autori ritengono che il fenomeno sia dovuto ad aneuploidia del gemello che scompare.
In caso di esame citogenetico dei villi coriali, la persistenza di residui placentari di un gemello scomparso accanto alla placenta del feto superstite può essere responsabile dell'osservazione di un cariotipo discordante rispetto al fenotipo fetale.
Pharoah e Cooke hanno ipotizzato l'esistenza di un rapporto causale tra il fenomeno del vanishing twin e la paralisi cerebrale spastica infantile. Partendo dall'assunto che la morte intrauterina di un feto in corso di gravidanza gemellare monocoriale è un fattore di rischio determinante per l'insorgenza di paralisi cerebrale nel gemello superstite, una percentuale significativa di neonati affetti dalla malattia potrebbe essere rappresentata da gemelli superstiti al fenomeno del vanishing twin.


Morte intrauterina di un gemello

La morte intrauterina di un gemello si verifica nel 2-5% delle gravidanze gemellari e nel 14 -17% delle gravidanze trigemine. Colpisce i gemelli monocoriali con una frequenza 3-4 volte maggiore rispetto ai bicoriali ed è più comune quando uno dei feti presenta anomalie anatomiche. Quando la morte si verifica nel tardivo primo trimestre o nelle fasi precoci del secondo trimestre di gestazione i resti fetali appaiono come una piccola formazione cistica contenente il feto papiraceo a ridosso della placenta del feto sopravvissuto.
La preoccupazione maggiore in caso di morte intrauterina di un gemello riguarda l'elevata incidenza di morbilità e mortalità del feto superstite che va dal 20 al 47% delle diverse casistiche ed è in rapporto alla corionicità. Infatti, oltre il 12% dei gemelli monocoriali superstiti alla morte del co-gemello presenta danni neurologici ed extraneurologici di varia entità. I danni neurologici comprendono la necrosi cerebellare, l'idranencefalia, l'idrocefalia, l'infarto cerebrale, la microcefalia, l'encefalomalacia multicistica, la porencefalia e la quadriplegia spastica. I danni extraneurologici sono l'atresia intestinale, la necrosi renale e polmonare, l'infarto epatico e splenico. L'esatto meccanismo etiopatogenetico alla base del danno d'organo nel gemello superstite non è stato determinato. Le ipotesi più accreditate includono l'embolizzazione di prodotti tissutali tromboplastino-simili attraverso le anastomosi placentari e l'ipotensione acuta, derivante dalla trasfusione massiva di sangue dal feto superstite al gemello deceduto, secondo il gradiente pressorio esistente.
Il management varia in relazione all'epoca gestazionale in cui si verifica la morte fetale, alla causa della morte ed alla corionicità dei gemelli. In caso di gemellarità bicoriale, la mancanza di anastomosi placentari rende favorevole la prognosi per il gemello superstite, consentendo di continuare la gravidanza fino all'epoca di maturità polmonare fetale. Naturalmente, se la morte fetale si verifica ad un'epoca gestazionale superiore a 37 settimane è indicato l'espletamento immediato del parto.
In caso di gemellarità monocoriale importanti interrogativi riguardano l'outcome del gemello superstite in relazione al possibile danno d'organo cui potrebbe aggiungersi il danno arrecato dal parto pretermine. La scelta di far proseguire la gravidanza o di provocare il parto è funzione dell'epoca gestazionale nella quale si verifica la morte fetale e deve essere esaurientemente discussa con la coppia. Qualora si decida di continuare la gravidanza in caso di morte fetale avvenuta nel secondo trimestre, i genitori devono essere informati della possibilità che il danno neurologico o extraneurologico del gemello superstite compaia anche dopo alcune settimane dalla morte del co-gemello.
Il rischio materno è rappresentato dalla ritenzione di materiale abortivo che può determinare l'insorgenza di coagulopatia da consumo. Questa possibilità impone il costante monitoraggio del profilo emocoagulativo della gestante.


Anomalie congenite in gravidanza gemellare

Le malformazioni congenite hanno un'incidenza più elevata nella gravidanza gemellare rispetto alla gravidanza singola.
Nelle gravidanze dizigotiche il rischio per ogni feto è identico a quello della gestazione singola, mentre la percentuale di malformazioni è alta nelle gravidanze monocoriali biamniotiche ed è altissima in quelle monocoriali monoamniotiche. Ciò sia perchè la gemellarità monozigotica è essa stessa il risultato di un'anomalia dello sviluppo embrionale sia perchè alcuni fattori endogeni ed esogeni responsabili della gemellarità possono essere, al tempo stesso, causa di anomalie congenite. I gemelli, infine, presentano più frequentemente anomalie legate a malposizione o ad affollamento intrauterino.
La diagnosi ecografica delle malformazioni congenite in corso di gravidanza gemellare non è sempre agevole. In particolare, l'accuratezza diagnostica diminuisce sia in caso di gravidanza multipla che quando la malformazione si evidenzia  tardivamente (displasie scheletriche, stenosi aortica e polmonare, ecc.)

Anomalie caratteristiche della monocorionicità  - Acardia

L'acardia è una complicanza delle gravidanze gemellari monocoriali e si verifica nell'un per cento di queste. Sebbene ritenuta peculiare della monocorionicità, l'acardia è stata descritta eccezionalmente in gravidanze dizigotiche con placente fuse ed inserzioni funicolari contigue. Il gemello acardio non ha connessioni vascolari dirette con la placenta. Anastomosi vascolari ombelicali artero-arteriose permettono al sangue di circolare secondo un  gradiente pressorio che va dal feto normale all'acardio. Per questo motivo il sangue ossigenato percorre in maniera centripeta le arterie ombelicali ed in maniera centrifuga la vena ombelicale secondo la modalità definita "twin reversed arterial pressure" (TRAP).
La portata delle anastomosi vascolari definisce il destino del gemello acardio che si riassorbe nel corso del primo trimestre se le connessioni vascolari sono insufficienti.
In ogni caso, la circolazione congiunta che si stabilisce esclude dalla perfusione ematica il distretto craniale del feto destinato a divenire acardio, con conseguente arresto della morfogenesi. Il co-gemello, detto "gemello pompa", provvede anche alla circolazione del feto acardio e va incontro precocemente a scompenso cardiaco con idrope e polidramnios. 
La percentuale di mortalità è del 100% per il feto acardio e del 50% per il gemello pompa.
La diagnosi ecografica di acardia può essere posta fin dalla 11a - 12a  settimana di gestazione con metodica transvaginale. Nel gemello acardio non è possibile identificare il cuore. L'estremo cefalico può mancare del tutto oppure può osservarsi anencefalia, con presenza della sola base cranica. La cute fetale è ispessita e presenta aree simil igromatose diffuse al collo ed al tronco. Quasi sempre mancano gli arti superiori. Talvolta è presente onfalocele. 
Il gemello "pompa" può presentare segni di idrope con epatosplenomegalia, idrotorace, versamento pericardico ed edema sottocutaneo. Può osservarsi cardiomegalia con ingrandimento dell'atrio destro.

Caratteristiche ecografiche dell'acardia

- Placentazione monocoriale mono o biamniotica  
Feto Acardio Feto Pompa
- assenza dell'estremo cefalico - visceromegalia
- assenza del cuore - idrope
- ispessimento grossolano del collo e della parte superiore del torace con aspetto simil igromatoso - cardiomegalia con ingrandimento dell'atrio destro
- assenza degli arti superiori - polidramnios in caso di placentazione monocoriale biamniotica
- oligoidramnios in caso di placentazione monocoriale biamniotica  
- arteria ombelicale singola nel 50% dei casi  
- al color doppler il flusso ematico a livello delle arterie ombelicali è invertito  

OPZIONI TERAPEUTICHE
Le opzioni terapeutiche riportate nella tabella seguente riguardano esclusivamente il feto pompa, poichè l'acardia è incompatibile con la vita. 
L'indometacina, somministrata alla gestante alla dose giornaliera di 50 mg, si è rivelata utile nel ridurre il polidramnios frequentemente associato.
La digossina è stata proposta nella terapia dello scompenso cardiaco congestizio del gemello pompa.

L'interruzione della circolazione congiunta mediante clampaggio perfetoscopico del cordone ombelicale o introduzione di un coil trombogeno nelle arterie ombelicali del feto acardio sembra essere la prospettiva terapeutica più promettente.
Attesa
Terapia medica

- indometacina
- digossina
Trattamento invasivo

- Amniocentesi evacuative ripetute (amnioriduzione)
- Clampaggio perfetoscopico del cordone ombelicale del feto acardio
- Parto selettivo del feto acardio
- Posizionamento di un coil trombogeno nelle arterie ombelicali del feto acardio  


Anomalie caratteristiche della monocorionicità  - Twin Transfusion Syndrome

Le anastomosi artero-venose placentari realizzano un flusso ematico unidirezionale con trasfusione interfetale. L'assenza o lo scarso numero di comunicazioni vascolari placentari compensatorie bidirezionali, artero-arteriose e veno-venose, superficiali e profonde, determina lo sbilanciamento del flusso ematico interfetale con squilibrio emodinamico e comparsa della classica sindrome trasfuso-trasfusore (TTS).
Sembra avere un ruolo nella patogenesi della sindrome anche lo sviluppo discordante o asimmetrico del corion.  
Più numerose sono le anastomosi placentari, minore è la probabilità che si sviluppi  TTS. Quest'ultima s'instaura solo quando non vi è possibilità per il sangue che attraversa lo shunt artero-venoso, di ritornare dal feto trasfuso al donatore.
Nella classica sindrome trasfuso-trasfusore, il gemello donatore diventa progressivamente anemico, ipoteso ed ipovolemico. S'instaura oligoidramnios e ritardo di crescita.  Contemporaneamente, il gemello ricevente diventa policitemico, iperteso ed ipervolemico con polidramnios severo. 
La sindrome trasfuso trasfusore è stata caratterizzata per la prima volta nel 1947 da Herlitz che, in una gravidanza gemellare, osservò la presenza di anemia in un feto e policitemia nell'altro. L'esatta incidenza della condizione è difficile da stabilire ma dati recenti indicano che la TTS colpisce approssimativamente il 20% delle gravidanze gemellari monocoriali.
L'esordio della sindrome può verificarsi a diverse epoche gestazionali, più frequentemente tra la 16a e la 25a settimana, conducendo alla perdita di entrambi i feti, oppure nel terzo trimestre ove spesso l'evidenza clinica è caratterizzata dalla sola crescita discordante dei gemelli. Sono stati riportati casi di TTS manifestatasi al momento del parto, di gravità tale da provocare la morte contemporanea di entrambi i feti.
Esistono forme acute e croniche di TTS. Il fenomeno del "vanishing twin" è considerato una forma acuta di TTS che si verifica nel primo trimestre di gravidanza. Nel secondo e nel terzo trimestre di gestazione, l'instaurarsi di una forma acuta di TTS può provocare la morte di uno o di entrambi i gemelli. Talvolta, il passaggio rapido di sangue da un gemello all'altro si manifesta durante il travaglio di parto. In questo caso i neonati, pur presentando peso e lunghezza simili, sono uno anemico ed ipovolemico, l'altro poliglobulico ed ipervolemico.
Nella forma cronica di TTS la trasfusione di sangue da un feto all'altro si verifica in un arco temporale esteso nel corso della gravidanza. Il gemello donatore appare ipovolemico ed anemico, dimostra ritardo di crescita di variabile entità ed oligoidramnios. Nei casi più gravi il gemello donatore può morire in utero e presentarsi alla nascita come un feto papiraceo. L’oligoidramnios può diventare così grave che il gemello donatore viene confinato sulla parete uterina, alla quale sembra aderire. Il setto interamniotico non è più visibile e si configura il quadro ecografico dello "stuck twin". Il riscontro di uno "stuck twin" non è patognomonico di TTS. Questa condizione può verificarsi anche a causa di anomalie anatomiche fetali, infezioni intrauterine, anomalie cromosomiche o rottura prematura delle membrane.
Il gemello trasfuso è ipervolemico, presenta biometria normale o aumentata e può sviluppare ipertrofia cardiaca e scompenso cardiaco congestizio. L'aumentata produzione fetale di urina determina la comparsa di polidramnios. All'origine del polidramnios è l'assorbimento passivo di fluidi da parte del feto ricevente, come conseguenza dell'aumentata pressione colloido-osmotica. Il polidramnios, rapidamente ingravescente, è responsabile dell'insorgenza del travaglio pretermine.

Caratteristiche ecografiche della sindrome trasfuso-trasfusore

- gemellarità monocoriale biamniotica
- disparità biometrica tra i gemelli (AC/AC>20%)
- disparità biometrica dei sacchi amniotici
- disparità biometrica (diametro) dei cordoni ombelicali
- idrope del gemello ricevente
- visceromegalia del gemello ricevente
- polidramnios del gemello ricevente

Dibattuto è il ruolo della flussimetria Doppler nella diagnosi e nel management della TTS. Studi recenti hanno dimostrato che i gemelli affetti da TTS presentano  differenze significative dell'indice di resistenza delle arterie ombelicali. Kurmanavicius ha affermato che la flussimetria Doppler delle arterie ombelicali presenta una sensibilità del 77,8% ed una specificità del 95,8% nel predire la crescita fetale discordante. Altri hanno dimostrato che solo nei gemelli con crescita discordante causata da TTS esistono differenze elevate nell'indice di pulsatilità delle arterie ombelicali e che tali differenze possono essere identificate prima che si sviluppi idrope nel gemello ricevente. Mari ha affermato che l'amniocentesi evacuativa condotta in maniera aggressiva può determinare improvvise modificazioni pressorie fetali responsabili di  vasodilatazione significativa dell'arteria cerebrale media. La comparsa di vasodilatazione potrebbe essere prevenuta controllando la flussimetria dell'arteria cerebrale media durante l'amniocentesi evacuativa. Infine, la flussimetria è stata impiegata per studiare le modificazioni emodinamiche che si verificano nel feto donatore e nel feto trasfuso. E' stato dimostrato che, mentre nel ritardo di crescita causato da insufficienza placentare le modificazioni emodinamiche si verificano precocemente,  in corso di TTS le modificazioni emodinamiche sono spesso tardive.
L'uso del color doppler è stato proposto per identificare le anastomosi placentari, ma fino a pochi anni or sono era stato possibile evidenziare le sole anastomosi artero-arteriose che presentano un caratteristico spettro pulsatile bidirezionale. Recentemente, in uno studio condotto su quattro casi di TTS, Machin ha identificato al doppler anche le anastomosi artero-venose, permettendo così la definizione topografica di queste anomale connessioni vascolari.   

Criteri ecografici per la diagnosi differenziale tra TTS e ritardo di crescita di un gemello

  IUGR TTS
Peso fetale presunto Discordante/concordante Discordante
Volume del liquido amniotico Normoamnios/normoamnios Oligoidramnios/polidramnios
  Oligoidramnios/normoamnios "stuck twin"
  Oligoidramnios/oligoidramnios  
Idrope fetale Assente Presente nel gemello ricevente
Corionicità Monocoriale o bicoriale Monocoriale
Sesso fetale Concordante o discordante Concordante
Anomalie strutturali Possibili Comuni

La prognosi della sindrome ad esordio precoce, non trattata o con stuck twin è estremamente scadente, con mortalità perinatale superiore al 70%. Anche se i gemelli sopravvivono possono verificarsi lesioni cerebrali che sono più frequenti in caso di morte endouterina di un feto. Il meccanismo etiopatogenetico delle lesioni cerebrali, cardiache e renali del feto superstite sembra essere legato all'improvvisa ipotensione che si verifica al momento della morte del co-gemello, secondaria alla caduta pressoria nel circolo del feto morto ed al successivo, rapido passaggio di sangue dal feto vivo al feto morto, secondo il gradiente pressorio instauratosi.

OPZIONI TERAPEUTICHE
Numerose opzioni sono state proposte nel tempo per il management della sindrome trasfuso-trasfusore, in relazione all'età gestazionale nel corso della quale la condizione si manifesta.

Opzioni per il trattamento della sindrome trasfuso-trasfusore

Attesa
Terapia medica

- indometacina
- digossina
Trattamento invasivo

- Amniocentesi evacuative ripetute (amnioriduzione)
- Settostomia amniotica
- Feticidio selettivo
- Fotocoagulazione selettiva di anastomosi vascolari placentari 

L'attesa e la terapia medica vengono citate solo per interesse storico, presentando una percentuale di perdite fetali vicina al 100%.

L'amnioriduzione è un trattamento sintomatico che prolunga la gravidanza complicata da TTS diminuendo la sovradistensione uterina ed il rischio di travaglio pretermine. Il polidramnios, esercitando una pressione idrostatica superiore a quella venosa fetale, contribuirebbe all'aggravarsi della TTS obliterando le anastomosi superficiali tra i circoli placentari. Pertanto, la decompressione favorirebbe il ripristinarsi di un nuovo equilibrio emodinamico attraverso anastomosi placentari "curative".
Su un principio simile si basa la settostomia che consiste nel creare un'ampia comunicazione tra i sacchi amniotici, favorendo il deflusso del liquido amniotico dal compartimento del gemello ricevente a quello del donatore ed un sostanziale equilibrio pressorio. Attualmente la metodica è oggetto di profonda revisione critica poichè, accanto a vantaggi non sufficientemente dimostrati è responsabile di complicazioni legate alla monoamnioticità creata artificialmente.  

Eseguendo il feticidio selettivo la percentuale di sopravvivenza fetale non potrà in alcun caso essere superiore al 50%. Inoltre, a meno che l'intervento non venga effettuato mediante clampaggio del cordone ombelicale, il rischio di emorragia retrograda verso la placenta del feto morto e di compromissione neurologica del gemello superstite è estremamente elevato.

La fotocoagulazione selettiva di anastomosi placentari viene eseguita per via fetoscopica ed interessa tanto le anastomosi presenti all'equatore vascolare quanto le sole anastomosi artero-venose. Sfortunatamente, nella gran parte dei casi di TTS le anastomosi tra i territori placentari non sono superficiali ma profonde e pertanto non raggiungibili dal laser.

La principale preoccupazione legata al trattamento prenatale della TTS è che il prolungamento della gravidanza potrebbe determinare la sopravvivenza di feti portatori di gravi complicazioni neonatali o infantili. Scarsi sono i dati disponibili in letteratura riguardanti l'outcome di feti sopravvissuti al trattamento invasivo della TTS. In passato si riteneva che la trombocitopenia fosse responsabile della comparsa di cataratta, sordità e ritardo di crescita del gemello trasfusore. Il difetto di crescita intrauterino del cervello e la grave ipoglicemia neonatale sono stati identificati come causa di ritardo mentale. 
Mari ha pubblicato recentemente il primo studio sull'outcome a lungo termine di neonati da gravidanze gemellari complicate da TTS e trattate con amnioriduzione. Il follow up a tre anni dalla nascita non ha evidenziato importanti handicaps neurologici nel gruppo dei feti non malformati, nati dopo la 27a settimana di gestazione.

Anomalie caratteristiche della monocorionicità  - Gemelli congiunti

Nella gravidanza gemellare monocoriale monoamniotica la divisione dell'embrione avviene dopo l'ottavo giorno di sviluppo. L'incompleta separazione degli embrioni, nell'1% circa delle gravidanze gemellari monoamniotiche, determina la genesi dei gemelli congiunti. Sebbene sia più frequente la fusione toraco-addominale (gemelli toracopagi nel 70% dei casi) i feti possono essere uniti a livello cefalico (cefalopagi), pelvico (ischiopagi) o in più punti (cefalotoracopagi etc.).
La diagnosi ecografica può essere posta fin dal primo trimestre allorchè, in una gravidanza gemellare monocoriale monoamniotica, si evidenziano feti estremamente vicini che non si separano in seguito ai movimenti attivi.
In presenza di gradi estremi di fusione, se la diagnosi viene posta precocemente, il management consiste nell'interruzione della gravidanza.

Tipo, sede di fusione e frequenza relativa dei gemelli congiunti

Tipo Frequenza relativa (%) Sede di fusione
Toracopagi 40 Torace
Onfalopagi 34 dalla xifoide all'ombelico
Pigopagi 18 Sacro
Ischiopagi 6 Ischio
Craniopagi 2 Testa
Diprosopi <1 Testa e corpo ma con due facce
Dicefali <1 Corpo ma con due teste
Sincefali <1 Faccia e torace
Rachipagi <1 Vertebre craniali al sacro
Dipigi (monocefali) <1 Testa e torace con parziale o completa duplicazione della pelvi e degli arti inferiori
Dipigi (dicefali) <1 Tronco con parziale o completa duplicazione della testa, degli arti superiori della pelvi e degli arti inferiori

 

Complicazioni materne in corso di gravidanza gemellare

Accanto ai rischi fetali già evidenziati, la gravidanza gemellare può presentare complicazioni materne di variabile gravità. Nel primo trimestre di gravidanza si è soliti riscontrare un'aumentata prevalenza della nausea e del  vomito a causa dei livelli elevati di gonadotropina corionica ed un'aumentata tendenza all'aborto spontaneo rispetto alla gravidanza singola. 
L'anemia è più frequente e sembra essere dovuta ad un più cospicuo aumento del volume plasmatico. 
Anche l'ipertensione gestazionale e la preeclampsia si manifestano più frequentemente in corso di gravidanza gemellare. Le gestanti gemellari primigravide  presentano un rischio cinque volte maggiore di sviluppare preeclampsia, mentre le gestanti multigravide hanno un rischio dieci volte superiore a quello delle gravidanze singole. Il rischio di ipertensione gestazionale sembra essere più elevato in caso di gemellarità monozigotica. 
Infine l'emorragia del postpartum è più frequente nella gravidanza gemellare e sembra essere dovuta sia alla maggiore superficie di inserzione placentare che alla sovradistensione uterina con aumentata tendenza all'atonia. 
Accanto alle cause descritte, un fattore importante nel determinismo delle complicazioni materne e fetali in corso di gravidanza gemellare potrebbe essere la  placentazione anomala che avrebbe conseguenze ancor più importanti di quelle che si verificano in corso di gravidanza singola, per la necessità di assicurare l'apporto metabolico a più feti. 


Ritardo di crescita intrauterino

Il ritardo di crescita intrauterino è molto comune nella gravidanza gemellare e presenta un'incidenza variabile dal 25 al 33%. Viene definito sia in base alla biometria fetale inferiore al 10° percentile rispetto a quella attesa per un feto singolo per una data epoca gestazionale che per una discordanza di crescita tra i gemelli superiore al 20%. Il ritardo di crescita intrauterino può interessare uno solo o entrambi i gemelli. Particolare importanza riveste la diagnosi differnziale tra ritardo di crescita intrauterino dovuto ad insufficienza placentare ed altre cause peculiari della gravidanza gemellare. Infatti, un feto piccolo può essere tale per il ridotto afflusso ematico, per la sindrome trasfuso trasfusore o per una malformazione fetale.
Il feto piccolo per ridotto apporto ematico presenta di solito fino a 24-26 settimane una crescita uguale ad un feto singolo e solo in seguito si osserva riduzione della crescita. Deve essere considerato normale un incremento biometrico di circa 150 grammi a settimana dopo la 26a settimana di gestazione. Ovviamente, se la gravidanza è trigemina deve essere considerato regolare un incremento di 100 grammi a settimana e così via in caso di gravidanza multipla di ordine superiore. Poichè la stima del peso fetale si ottiene da tavole biometriche concepite per gravidanze singole, il valore riscontrato nella gravidanza gemellare è solo indicativo. Dall'osservazione del peso fetale alla nascita abbiamo riscontrato che, in caso di gravidanza gemellare, il peso alla nascita è inferiore del 10 - 15% rispetto al peso presunto.
Se la riduzione della crescita fetale si verifica prima della 24a settimana bisogna dare più importanza alla possibilità che si tratti di un feto malformato o di una sindrome trasfuso-trasfusore.
Infine, bisogna assolutamente ricorrere alla flussimetria doppler per stabilire quali feti piccoli si trovano in una normale situazione emodinamica e quali, invece, sono in sofferenza fetale. Talvolta, in una gravidanza gemellare un feto presenta regolare flussimetria e l'altro è in distress. In questo caso, soprattutto nelle epoche tra la 26a e la 32a settimana di gestazione la salvaguardia del feto in sofferenza va a danno del feto con buona situazione flussimetrica.


Gravidanza multifetale e riduzione embrionale

Il problema della gravidanza plurima e delle patologie ad essa associate è sempre di grande attualità. 
La maggior parte delle gravidanze multifetali, di ordine superiore a due, è dovuta ad induzione dell'ovulazione o a tecniche di riproduzione assistita con numeri che variano in rapporto al tipo ed all'aggressività dei diversi trattamenti. Ad esempio, usando HMG l'incidenza di gravidanze multifetali  è del 8% circa. Con il clomifene è dell'1%, mentre in caso di FIVET o di GIFT dipende da quanti gameti o embrioni sono trasferiti. Complessivamente, l'incidenza di gravidanze multiple è del 3,5% in caso di FIVET e del 5% nella GIFT. Negli USA, negli ultimi decenni, si è osservato un aumento del 33% delle gravidanze gemellari e del 100% delle trigemine e plurigemine. Nelle donne di età superiore a 35 anni che rappresentano il maggior numero delle pazienti sottoposte a programmi di FIVET e GIFT, l'incidenza di gravidanze trigemine è aumentata del 179%.
Nell'85% dei casi di gravidanza trigemina il parto avviene prematuramente, ad un'età gestazionale media di 33 settimane. I neonati partoriti prima del compimento della 32a settimana presentano evidentemente un rischio più elevato di mortalità perinatale e di gravi esiti a distanza. Il 25% di tutte le gravidanze trigemine termina prima del compimento della 32a settimana di gestazione mentre il 9% di esse termina prima  della 28a settimana. L'età gestazionale media al parto nelle gravidanze quadrigemine è di 29 settimane, mentre in quelle con numero di feti superiore le perdite fetali precoci interessano la quasi totalità dei casi. 
Sebbene nelle diverse casistiche le percentuali di parto pretermine varino, è evidente il rischio di estrema prematurità alla nascita con gravi esiti a distanza. 
La limitazione delle gravidanze plurime è quindi un problema di grande importanza ed attualità che può essere affrontato sia in epoca pre-concezionale, regolamentando le tecniche di procreazione assistita, sia in epoca post-concezionale mediante la riduzione embrionale selettiva. Quest'ultima è stata proposta da alcuni anni nel tentativo di diminuire la mortalità perinatale e di migliorare contestualmente l'outcome dei feti sopravvissuti.
Anche se non rappresenta la soluzione "ideale" ai problemi connessi alla gravidanza plurima la riduzione embrionale è un metodo efficace nella prevenzione del parto pretermine e della patologia neonatale ad essa associata.  Effettuata da operatori esperti presenta un rischio minimo di interruzione delle gravidanze superstiti e di complicazioni materne e costituisce attualmente una ragionevole alternativa per le coppie la cui unica possibilità di scelta era, in passato, quella di accettare il rischio di estrema prematurità neonatale o di interrompere l'intera gravidanza.
Sebbene sia unanimemente accettato che l'outcome sfavorevole è direttamente proporzionale al numero dei feti, ancora si discute sulle indicazioni all'intervento di riduzione e sul numero dei feti da sopprimere. Alcuni sostengono che il limite va ricercato nelle gravidanze con 4 o più feti. Altri hanno dimostrato significativi miglioramenti del tasso di mortalità perinatale nelle gravidanze trigemine e sostengono la necessità di intervenire con la riduzione selettiva anche in questi casi.
Attualmente, la riduzione embrionale viene effettuata con approccio transaddominale. La tecnica transvaginale è stata gravata da un'elevata percentuale di complicazioni in termini di perdite fetali e di infezioni ed ha pertanto solo interesse storico. 
L'epoca dell'intervento viene scelta in base alle seguenti considerazioni.  Prima della 9a settimana di gestazione vi sono maggiori difficoltà tecniche a causa delle piccole dimensioni dei feti, della maggiore distanza tra questi e la parete addominale materna e  della limitata risoluzione dell'ecografia transaddominale a quell'epoca.
Il periodo tra la 9a e la 12a settimana è preferibile per varie ragioni: 
- si può verificare la perdita spontanea di uno o più embrioni, poichè il fenomeno del vanishing twin è più frequente di quanto si creda, eliminando di fatto la necessità della riduzione;
- maggiore è la possibilità che anomalie morfologiche possano essere evidenziate ecograficamente o che si dimostri un ritardo di crescita in uno dei feti. I feti con una differenza significativa  del CRL presentano un rischio aumentato di aborto spontaneo o di cromosomopatie ed andrebbero prescelti per la riduzione.
La scelta dei feti da ridurre si pone quindi in base alla facilità di accesso al sacco amniotico, al CRL, alla corionicità, alla contiguità con la cervice uterina. La necessità di evitare la soppressione dei feti più vicini alla cervice è in relazione alla possibilità di infezioni ascendenti, più probabili quando il sacco amniotico contenente il feto non vitale è contiguo al canale cervicale.
La riduzione si effettua raggiungendo la regione pericardiaca fetale con un ago spinale 20 - 22 G ed iniettando 0,2 - 0,4 ml di KCl. Il monitoraggio ecografico è continuo, si protrae fino all'osservazione dell'asistolia e procede nei successivi tre minuti. 
Le pazienti sottoposte a riduzione embrionale devono eseguire controlli regolari del coagulogramma per il rischio di coagulopatia da consumo.


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